Il 23 ottobre 2026, Tango Therapeutics ha dichiarato che il suo studio su vopimetostat ha registrato un tasso di risposta obiettiva dell’82% in 22 pazienti valutabili con tumore pancreatico precedentemente trattato, che avevano ricevuto il farmaco insieme a daraxonrasib. Dopo averne discusso con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense, la società prevede di avviare la combinazione in uno studio randomizzato di Fase 3 in prima linea nella prima metà del 2027.
Punti chiave
- La combinazione per il tumore pancreatico ha prodotto risposte in 18 dei 22 pazienti valutabili; la sopravvivenza libera da progressione mediana non è stata ancora raggiunta.
- Il profilo di sicurezza è variato in base alla dose: la dose più bassa di vopimetostat è stata generalmente tollerata, mentre quella più alta ha causato tossicità limitanti la dose.
- Lo studio di Fase 3 previsto confronterà la combinazione con la chemioterapia standard in pazienti non trattati in precedenza con tumore pancreatico caratterizzato da delezione di MTAP.
Indice
- I risultati dello studio su vopimetostat mostrano attività nei pazienti precedentemente trattati
- I dati di sicurezza distinguono i due livelli di dose
- Il trattamento mira a una vulnerabilità genetica
- La Fase 3 porterebbe la combinazione nel trattamento di prima linea
- Conclusione
I risultati dello studio su vopimetostat mostrano attività nei pazienti precedentemente trattati
I risultati di Fase 1/2 riguardano pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico (PDAC), i cui tumori presentavano sia una delezione di MTAP sia una mutazione di RAS. Alla data di cutoff del 20 agosto 2026, 22 pazienti erano valutabili ai fini dell’efficacia, di cui 13 ricevevano la combinazione come terza linea di trattamento.
Diciotto pazienti hanno avuto una risposta parziale. Alla data di cutoff, 11 risposte erano confermate e sette non confermate; Tango ha dichiarato che tutte e sette sono state confermate successivamente. Il follow-up mediano è stato di 7,1 mesi, con un intervallo da 3,3 a 12,5 mesi.
Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a nove mesi riportato era dell’88% e il tasso di controllo della malattia era del 100%. La sopravvivenza libera da progressione mediana non era ancora stata raggiunta; pertanto, lo studio non stabilisce ancora la durata mediana per cui i pazienti possono rimanere in vita senza progressione della malattia.
Si tratta di risultati preliminari ottenuti in uno studio in aperto di piccole dimensioni, non di un confronto randomizzato con la chemioterapia. Non dimostrano quindi che la combinazione sia superiore ai trattamenti esistenti. Tango presenterà i risultati al congresso della European Society for Medical Oncology, a Madrid, dal 23 al 27 ottobre.
| Voce | Dettagli |
|---|---|
| Assegnazione prevista per la Fase 3 | I pazienti saranno randomizzati in rapporto 1:1 tra la combinazione e la chemioterapia standard di cura. |
| Dosaggio della combinazione | Vopimetostat 200 mg una volta al giorno più daraxonrasib 100 mg una volta al giorno. |
| Endpoint primari co-primari | Tasso di risposta obiettiva e sopravvivenza libera da progressione. |
| Principale endpoint secondario | Sopravvivenza globale. |
I dati di sicurezza distinguono i due livelli di dose
Tra i 25 pazienti con tumore pancreatico valutabili ai fini della sicurezza che ricevevano vopimetostat 200 mg al giorno con daraxonrasib 100 mg al giorno, non si sono verificati eventi di tossicità limitanti la dose, interruzioni del trattamento correlate al trattamento né eventi avversi correlati al trattamento di grado 4 o 5. Eventi correlati al trattamento di grado 3 si sono verificati nel 40% dei pazienti e il 20% ha necessitato di riduzioni della dose.
Gli eventi correlati al trattamento più comuni a questa dose sono stati stomatite, eruzione cutanea e diarrea, tutti di grado 1 o 2. La dose più alta di vopimetostat, pari a 250 mg, non è stata ben tollerata: in due dei quattro pazienti valutabili ai fini della sicurezza si sono verificati tre eventi di tossicità limitanti la dose.
Una combinazione distinta di vopimetostat con zoldonrasib ha prodotto un tasso di risposta del 54% tra 35 pazienti valutabili con tumore pancreatico caratterizzato da delezione di MTAP e mutazione KRAS G12D. Tra i 39 pazienti valutabili ai fini della sicurezza non si sono verificati eventi di tossicità limitanti la dose né interruzioni del trattamento correlate al trattamento, sebbene eventi di grado 3 si siano verificati nel 28% dei pazienti e sia stato segnalato un evento di grado 4. Le coorti distinte non consentono un confronto diretto tra le due combinazioni.
Il trattamento mira a una vulnerabilità genetica
Vopimetostat è un inibitore orale sperimentale di PRMT5. La spiegazione di Tango sull’inibizione selettiva di PRMT5 in presenza di MTAP illustra come la perdita di MTAP crei una vulnerabilità che può rendere le cellule tumorali più suscettibili all’inibizione di PRMT5 rispetto alle cellule normali. Questo è il razionale biologico alla base della selezione dei pazienti in funzione delle caratteristiche genetiche del tumore, anziché considerare il tumore pancreatico come un’unica popolazione omogenea.
Daraxonrasib e zoldonrasib sono inibitori di RAS(ON) di Revolution Medicines. Lo studio in corso sta valutando le loro combinazioni con vopimetostat in alcuni tumori pancreatici e tumori polmonari non a piccole cellule; i risultati appena riportati non dimostrano l’efficacia in tutti i pazienti affetti da una delle due malattie.
La Fase 3 porterebbe la combinazione nel trattamento di prima linea
Tango prevede uno studio registrativo globale in pazienti con PDAC caratterizzato da delezione di MTAP e non trattato in precedenza. Ciò comporta un cambiamento del contesto terapeutico rispetto ai pazienti precedentemente trattati su cui si basano i più recenti risultati sul tumore pancreatico.
Lo studio proposto impiegherebbe la dose più bassa di vopimetostat e confronterebbe direttamente la combinazione con la chemioterapia standard di cura. Il disegno previsto è illustrato di seguito.
Tango intende inoltre discutere con le autorità di regolamentazione un possibile percorso verso l’approvazione in seconda linea. Né tali discussioni né lo studio di Fase 3 previsto equivalgono all’approvazione regolamentare della combinazione.
Conclusione
La prossima tappa prevista è l’avvio dello studio randomizzato di Fase 3 nella prima metà del 2027. Lo studio verificherà se i risultati preliminari relativi alla risposta e al controllo della malattia si traducono in un beneficio rispetto alla chemioterapia standard nel trattamento di prima linea.
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